ميكانيكية عمل Proleukin

تصنيع الكميات التجارية من Roferon-A

الأجسام المضادة (antibodies) وكما نعلم هي بروتينات تنتجها الـB cell كرد فعل لوجود antigens وترتبط بها لإبطال عملها ومنع أي مضاعفات.

في عام 1975 حصل العالمان Kohler and Milstein على جائزة نوبل للتوصلهما إلى تقنية إنتاج Monoclonal antibodies وهي عبارة عن أجسام مضادة من نوع واحد نقي وبكميات كبيرة لترتبط بنفس الـ antigen والذي سيؤدي إلى الحصول على النتائج المرغوبة وبأقل مضاعفات ممكنة.

تفاصيل التقنية على

وقد خضعت هذه التقنية منذ اكتشافها للبحث والتجارب إلى أن تم توثيقها عام 1997 لعلاج non- Hodgkin's lymphoma عن طريق هيئة الغذاء والدواء وقد تمت تسمية الدواء بـ Rituximab. أما اليوم فهناك أربعة Mab قد وثقت كذلك وهذه الأدوية هي Trastuzumab, Gemtuzumab, Alemtuzumab and Ibritumomab وكل واحد منها يتوجه لأنتجين خاص بنوع مختلف من أنتجينات الأورام والأمراض السرطانية.

تمت تسمية هذه المضادات اعتماداً على تركيبها بواسطة American Medical Association. فالمضادات التي تنتهي بـ "mab" تعطى للـ monoclonal antibodies. أما لما ينتهي الاسم بـ "omab" فهذا يشير إلى أن الجسم المضاد مأخوذ من الفئران دون وجود أي أجزاء إنسانية فيه. وعندما ينتهي بـ "ximab" فيعني أن الجسم المضاد مكون من جزئين جزء إنساني وآخر غيره وغالباً ما يكون من الفئران. وأخيراً عندما يكون الاسم منتهياً بـ "zumba" فهذا يعني أنه من النوع humanized antibodies.

بالنسبة للتطبيق الإكلينيكي لـ Rituximab فهو يتوجه إلى الخلايا التي تحتوي على CD 20 antigen وتقوم بتحليلها وتكسيرها. ولا تزال ميكانيكية هذا التكسير غير معروفة بشكل كامل بعد. في أحد الدراسات التي تناولت 151 مريضاً باللمفوما قد أخذوا هذا النوع من العلاج وحده. كانت النتائج أن 9 منهم حصلوا على complete response أي اختفاء كل أعراض المرض وليس البراءة تماماً منه و 67 حصلوا على partial response مما يعني التقليل من نسبة وجود المرض في الجسم.

أحد أهم العقبات التي واجهت هذا النوع من العلاج هو أن مصدر هذه الأجسام هو الفئران. وبعد فترة من الخضوع للعلاج يبدأ جسم المريض بالتعرف على هذه الأجسام ومصدرها ويبدأ بمهاجمتها باعتبار أنها أجسام غريبة بتفاعل يسمى Human Anti-Mouse Antibodies (HAMA) وبالتالي يفشل العلاج. مع تقدم العلم، توجد عدة وسائل للتقليل من HAMA وذلك بالتلاعب بتركيب الجسم المضاد. تتكون الـ antibodies من أربع سلاسل من الأحماض الأمينية.

Two identical light chains and two identical heavy chains held together by disulfide bonds. Heavy and light chains could be divided into two regions based on variability in the amino acid sequences, as constant and variable chains.
A fragment of the antibody is responsible of binding to a specific antigen and is composed of constant light chain and both the heavy and light variable chains known as fragment antigen binding (Fab). A non antigen binding fragment and is the site of attachment to phagocytes is known as fragment crystallizable (Fc). Complementarity determining regions (CDRs) are found in both the heavy and the light chains and they give each antibody it's specificity on binding to a certain antigen.

Murine antibody:
وهي الأجسام المضادة المأخوذة بالأصل من الفئران دون التعديل في تركيبها.

Chimeric antibody:
هي الأجسام التي تعرضت لتعديل هندسي في تركيبها وذلك بدمج جزء من الجسم المضاد الإنساني وتحديداً الـ (heavy chain) مع آخر مختلف في المصدر. غالباً ما يكون الجزء الإنساني من الجسم 67% أما الجزء الآخر فيشكل قرابة 33% من تركيب هذه الأجسام. وإن كان إنتاج هذه الأجسام هو بالأساس للتغلب على الـ HAMA فإنها لا تزال تواجه مشاكل أخرى كـ HACA response (Human Anti-Chimeric Antibodies; similar to HAMA response).

Humanized antibody:
هي الأجسام المضادة التي عدل تركيبها لتقليل نسبة وجود المصدر الغير إنساني فيها وتكون نسبة وجودها 5-10% من تركيب الـ antibody. وقد تم إنتاج هذا النوع للتغلب على كل من HAMA and HACA التي لوحظت عند استعمال النوعين السابقين. وقد سجل في العديد من التجارب أن استخدام هذا النوع أثناء العلاج لا يؤدي إلى أي استثارة في الجهاز المناعي ولا يقوم بمهاجمتها بعد التعرف عليها.

هناك طريقة تهدف إلى التخلص من هذه النسبة القليلة واستبدالها بأجزاء إنسانية باستخدام recombinant DNA technology وذلك بدمج DNA من أكثر من مصدر وتضاف إلى البكتيريا E. coli لتنتج بذلك الجين المطلوب. طريقة أخرى وأحدث من السابقة وهي "تطعيم" الـ CDRs الستة الأساسية في التعرف على الـ antigen بالجسم المضاد الإنساني.

نظام المناعة المكتسبة (acquired or adoptive immune system) يكون بوساطة T and B lymphocytes. فمع كل تعرض جديد لأي أنتجين، فإن هذه الخلايا ستنشط وتقوم بإفراز مواد خاصة فقط بهذا الأنتجين. وتزداد فاعلية هذه الخلايا مع الإصابات المتكررة. وتحت هذا العنوان توجد العديد من الخطط العلاجية ولكن سأضع هنا نوعين فقط هما dendritic cell vaccines and T-cells vaccines.

Dendritic Cell Vaccines:

إن الأنتجينات الخاصة بالخلايا السرطانية تكون محمولة على جزيئات الـ MHC ولكن الجهاز المناعي لا ينتبه إلى وجودها ولا يستطيع التعرف عليها، لأن الخلايا السرطانية تفتقد إلى بعض الجزيئات الأساسية التي تحفز هذا التعريف. ولكن خلايا الـ dendritic cells تحتوي على هذه المنبهات. ومن هذا المنطلق، يتم تعريف الأنتجينات السرطانية إلى خلايا dendritic cells بواسطة طرق مخبرية مختلفة، وستقوم هذه الخلايا بتكسير الأنتجينات السرطانية إلى جزيئات وإعادة تعريفها على سطح dendritic cells وتنبيه الجهاز المناعي لوجود بروتينات غريبة. وحالما تقوم الـ T-cells بالاستجابة لهذا التنبيه فإنها ستقوم بعملها في تدمير الخلايا المحتوية على الأنتجينات المشابهة لما تعرفت عليه.